（三）FMT与肠道菌群-肝轴

（1）肝性脑病

肝性脑病（HE）是指一大类在肝病基础上又出现神经病学和神经精神病学异常症状的综合征。在大多数情况下，由于HE发生初期症状轻微，很难确定其确切的发病时间，患者预后通常不佳。一些研究显示，肝病患者一旦发生HE，仅第一年死亡率就增加了50%以上。

肠道菌群对人类健康有着重要的影响，越来越多的证据表明，HE的发病与肠道菌群密切相关。肠道和肝脏之间有一条非常重要的双向交流通路，叫“肠肝轴”。简单地说，就是物质在肠道和肝脏之间来回往复的通路，是一种可以互相影响的“轴”。也就是说肝脏可以影响肠道尤其是肠道菌群，反过来肠道通过肠道菌群可以影响肝脏。

有研究发现肝功能受损后，机体可通过肠-肝轴调节胆汁的分泌，肠道供血减少和蠕动减慢，从而导致肠黏膜的破坏和肠道菌群失衡。改变的肠道菌群又进一步促进了肝损伤后并发症的产生，最常见的是细菌移位和内毒素诱发的各种细菌感染，包括重症肺炎、败血症、泌尿系感染及腹腔感染，反复发生的细菌感染是导致肝病患者死亡的重要诱因之一。

2016年《Hepatology》的一篇文章展示了通过FMT成功治疗HE的案例。一位57岁的男性患有1-2级肝性脑病，医疗人员对其进行每周5次的FMT治疗，通过测量血清氨水平，观察其病情变化。

第一周内，反应时间、弯腰测试、血氨和生活质量的客观指标都有显著改善。患者主观报告食欲、警觉性和总体健康状况有所改善。然而患者错过了第二周的治疗，参数恶化，后继续接受治疗，四周后，各项指数回归正常范围，然而第十周患者出现胆源性胰腺炎，脑病加重，继续接受FMT治疗，到14周，各项指数恢复正常。整个过程中，没有出现与FMT相关的不良事件或感染并发症。

弗吉尼亚联邦大学的一项关于肠菌移植的临床研究，实验对20名HE患者进行FMT治疗，结果显示FMT可减少复发性HE肝硬化的住院治疗、改善认知和肠道微生物生态失调。

（2）酒精性肝炎

酒精性肝炎（Alcoholic Hepatitis）是因长期大量饮酒所致的一种以恶心、呕吐、黄疸（眼睛、皮肤发黄）、低热、肝脏肿大等为特征的肝病。是短期内肝细胞大量坏死，而引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上。典型的发病年龄集中在40-60岁，男性多于女性。

酒精性肝炎是一类非常严重且死亡率很高的疾病，约75%的酒精性肝炎患者在90天内死亡。遗憾的是，除了极少数幸运的患者能够接受早期肝移植以外，目前尚无其它有效的治疗手段。近年来，有研究证据表明，肠道微生物与包括酒精性肝炎在内的人体疾病存在着非常密切的关系。

2019年11月14日，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的Bernd Schnabl研究团队及其合作者在《Nature》上发表了题为《Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuate salcoholic liver disease》的研究论文，揭示了肠道菌群中促进酒精性肝炎的关键细菌及其所分泌的细菌毒素。

2022年12月25日，《Hepatology International》期刊上发表了一篇题为《Fecal microbiota transplantation compared with prednisolone in severe alcoholic hepatitis patients: a randomized trial》的文章，该文比较了FMT与泼尼松龙治疗严重酒精性肝炎（SAH）患者的疗效，结果发现在重度酒精性肝炎中，FMT是安全的。

在这项开放标签研究中，符合类固醇治疗条件的SAH患者被随机分为泼尼松龙(n=60)40 mg/天，持续28天(在第7天评估是否继续)；健康供体FMT(n=60)，通过鼻十二指肠管，连续7天。研究的主要结果是90天生存率。

在这项针对SAH患者的第一项前瞻性随机试验中，泼尼松龙治疗与FMT进行了比较。与泼尼松龙治疗相比，FMT治疗通过有利地调节肠道菌群来提高了SAH患者90天的生存率，并且因感染导致的死亡率也显著低于泼尼松龙治疗组，更安全耐受，可以作为泼尼松龙治疗的有效替代。

（3）非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的慢性代谢应激性肝病，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD不仅是肝病残疾和死亡的重要原因，还与代谢综合征、2型糖尿病、动脉硬化性心脑肾血管疾病及结直肠肿瘤等的高发密切相关。

据流行病学统计和分析，NAFLD全球患病率约为25%，且呈持续上升趋势，估计每年有360万新增病例。在过去的三十年，美国患病率已从20%升至32%。我国成人NAFLD患病率也高达29.2%，而且近年来NAFLD呈现年轻化趋势，形势严峻。

目前除了建议改变生活方式，如饮食干预、定期锻炼身体和减肥外，还没有明确的治疗脂肪变性的药物。因此，寻找改善NAFLD的有效的治疗方法是当务之急。由于它被认为是代谢综合征在肝脏中的表现，而肠道菌群与代谢之间的密切关系让人们开始研究肠道菌群与NAFLD之间的关系。

研究发现，当肠黏膜屏障功能受损、肠道菌群失调时，过多的细菌及细菌产物进入肝脏，打破人体免疫平衡肝脏负荷过重，细菌及其产物不能被有效清除，刺激肝脏炎症加重。而且肠道菌群失调可改变肠道菌群的代谢潜能，从而改变宿主的胆酸代谢，这与NAFLD发病机制密切相关。

有动物实验表明FMT既可以降低肠黏膜通透性，起到修复机械屏障的作用，也可使益生菌及其有利代谢物增加，改善肠道屏障功能，从而阻止细菌及其代谢产物等进入血液引起炎症反应。

2020年，劳森健康研究所和西方大学发表在《美国胃肠病学杂志》上的一项新研究表明，FMT可用于治疗NAFLD。

通过对21名NAFLD患者随机分组进行肠菌移植，随访患者六个月，以评估其肠道微生物组、肠通透性、肝脂肪百分比和胰岛素抵抗的变化。研究人员发现通过健康的供体进行FMT可以改善肠道通透性，这表明肠菌移植可以作为NAFLD的早期干预措施，以减少肠道通透性并预防炎症。

（4）肝硬化

中国是全球肝病负担最重的国家，据估计，中国有超过五分之一的人群饱受肝脏疾病的困扰，乙肝，丙肝，脂肪肝，肝硬化，肝癌，药物性肝病等疾病都是常见的肝病。

肝硬化（liver cirrhosis）属于晚期慢性肝病，是由各类病因长期或反复作用导致肝脏纤维组织弥漫性增生，形成大量再生结节，从而使肝脏的正常结构和血供遭到破坏，出现肝功能异常和门脉高压症。数据显示，我国的肝硬化患者高达700万人，而每年新增的肝癌患者高达46万人。肝硬化和肝癌，不仅给患者带来巨大的痛苦，还增加了经济负担，让很多家庭不堪重负。

近年来，越来越多的证据表明，肠-肝轴在肝脏疾病的发病机制中起着关键作用。

有研究对肝硬化患者和正常人的肠道细菌组成进行对比，结果发现肝硬化患者肠道内双歧杆菌等有益菌数量降低，而肠杆菌、肠球菌等有害病菌数量增多，并且病变越严重、肝功能越差，菌群失调越明显。还有研究发现，肠道链球菌比例与肝功能分级呈正相关，毛螺菌科细菌比例与之呈负相关。由此，研究人员推测某些菌种对机体可能具有保护功能。

肠道菌群紊乱与肝硬化及其并发症具有密切关系，主要通过肠–肝轴影响其发生发展，如参与肠屏障损害、致使肠道细菌及其有毒的代谢产物移位、介导了胆汁酸、丁酸盐代谢功能紊乱，促进肝脏炎症的级联反应及肝细胞的损伤。

在一项动物试验中，FMT通过改变肝硬化小鼠的肠道菌群，重建了肝内免疫微环境，进而调节肝星状细胞的激活来延缓了肝纤维化的进展。另外，相关研究结果发现，对于肝硬化和复发性肝性脑病患者，抗生素预处理后，口服胶囊进行FMT具备良好的耐受性和安全性。此外，FMT重建了肠道菌群的多样性和功能，患者认知功能得到了持续的改善，减少了肝性脑病的复发。

（5）原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种由于肝内外胆管慢性炎症和纤维化，导致多灶性胆管狭窄、慢性胆汁淤积，进而出现肝硬化、门脉高压，最终进展至肝衰竭的慢性胆汁淤积性肝病。

目前认为它是一种自身免疫性肝病，发病机制尚不明确，是遗传、环境、免疫、胆汁酸代谢及肠道菌群等多种因素共同参与所致。目前尚无有效治疗PSC的药物，肝移植是终末期唯一有效的治疗方法。近年来，不少研究从微生态角度出发，以肠道菌群为靶点，探究未来是否可通过重塑肠道微环境，干预PSC疾病进展。

在PSC动物模型中的研究证实，小肠内菌群过度生长并诱导细菌抗原进入门脉循环，继而诱发胆管周围炎。也有直接证据显示，PSC患者的粪便菌群多样性明显减少，且菌群中肠球菌、梭形杆菌以及乳酸杆菌种属比例显著升高。

2019年Allegretti等首次在10例PSC合并IBD（炎症性肠病）患者中评估FMT的疗效和安全性，患者接受肠菌移植治疗24周后无FMT相关不良反应、肠道菌群多样性增加、ALP水平降低>50%，显示出FMT治疗PSC合并IBD患者的可能性。

（6）乙型肝炎

乙型肝炎为乙型肝炎病毒（HBV）所致的病毒性肝炎，是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病，主要经血液、体液等胃肠外途径传播。临床上以疲乏、食欲减退、厌油腻、肝功能异常为主要表现，部分病例可出现黄疸、发热。多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌。

来自台湾的多名学者指出，肠道菌群可能影响HBV的急性或慢性进程。具体来说，肠道菌群可影响HBV的宿主免疫反应，而肠道菌群的异常可导致此感染转变成慢性感染。因此，肠道菌群变化引起的免疫损伤在慢性乙肝发展中的作用是不容忽视的。

与健康人比较，慢性乙型病毒性肝炎患者肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌、拟杆菌等益生菌数量下降，而肠杆菌、肠球菌等致病菌数量显著增加，因此通过肠菌移植来调节患者的肠道菌群在理论上具有可行性，被认为是治疗慢性乙型病毒性感染的一种潜在选择。

2017年，肝病领域顶级期刊《Hepatology》以封面文章刊登了来自厦门大学附属中山医院团队关于肠群移植（FMT）治疗慢性乙型肝炎的重要研究结果，研究发现肠道菌群对乙肝感染结局有着决定性作用。

该研究纳入了18名乙肝e抗原(HBeAg)阳性且使用ETV或TDF抗病毒治疗3年以上的慢性乙型肝炎患者。根据其意愿，5名愿意接受肠菌移植者纳入FMT组，13名不接受FMT的患者作为对照组，并且继续使用原有的ETV或TDF进行抗病毒治疗。FMT组每隔四周接受一次经胃镜的FMT治疗，直到HBeAg转阴。其中2名患者接受一次FMT后出现HBeAg转阴，1名接受两次FMT后出现转阴，另1名经7次FMT后出现转阴，然而直至随访结束，对照组13人无一出现HBeAg转阴。

（四）FMT与肠道菌群-脑轴

（1）自闭症

自闭症（ASD）是一组神经发育性障碍性疾病，以社交沟通障碍、兴趣或活动范围狭窄以及重复刻板行为为主要特征。许多ASD患儿同时还有明显的胃肠道症状，如便秘、腹泻、交替便秘或腹泻等，而且，这些症状的轻重程度与ASD严重程度相关。

由于ASD的病因尚未明确，因此目前没有能治愈ASD的特效药物。而近年来随着“菌群-肠-脑轴”的提出，也为ASD的治疗和干预提供了新策略。

国内外已有研究都证实，ASD儿童的肠道菌群与正常儿童的菌群存在显著差异。近年来对肠脑轴的进一步研究显示，肠道微生物可能通过改变肠道与大脑信号沟通的神经递质（即帮助生物信号从一个神经细胞传递到另外一个神经细胞的化学物质）水平，从而影响大脑的功能。

研究者对18名FMT治疗后的ASD儿童进行了18周的随访观察，发现他们的ASD主要症状得到改善，肠道菌群中双歧杆菌、普雷沃氏菌和脱硫弧菌的总体细菌多样性和丰度均有所增加，并且改善了原本的胃肠道症状，这些变化在停药(8周)后能持续存在；在治疗结束两年后再随访，发现治疗者ASD相关症状改善更加明显，胃肠道症状的改善依然维持，双歧杆菌和普雷沃氏菌的细菌多样性和相对丰度显著增加。

协和医学杂志发表的《粪菌移植治疗孤独症谱系障碍的研究进展》指出，ASD患者存在肠道菌群异常，多表现为有害菌的过度生长和菌群代谢紊乱。通过肠菌移植重建自闭症患者肠道微生态平衡，减少代谢异常，可以显著改善自闭症核心症状。

此外，上海市卫健委也在发布的《上海市菌群移植技术管理规范（2021年版）》中指出，在应用肠菌治疗的疾病中，其中就包括了精神类疾病：自闭症、情绪障碍、多动症、抽动症等。

（2）帕金森病

帕金森病（Parkinson' s Disease，PD）是一种好发于老年人的神经系统退行性疾病，数据显示我国帕金森病人数超过300万，超过全世界总数的四分之一，并且每年新增加的约有10万。是继肿瘤、心脑血管病之后老年的第三杀手。我国65岁以上人群发病率为1.7%，每年新增病例10万人。

临床及神经病理学的研究结果显示，70-80%的PD患者患有便秘等胃肠功能障碍，而不只是动作及神经系统的异常。帕金森症状可能是遗传因素和环境影响的结果。“肠道菌群-脑轴”的失调可能导致PD等神经系统疾病，越来越多的证据表明肠道菌群与PD之间存在潜在的双向相互作用。

数十年来的研究表明，PD是由于α-突触核蛋白异常沉积（沉积物称为Lewy体），从而引起多巴胺能神经元的死亡，这会对脑部的机能产生影响，进而导致运动障碍以及行为与认知方面的问题。存在于PD患者大脑中的Lewy体在肠道的神经细胞中也能找到。

依照这条“线索”，科学家们把研究重点从神经系统转向我们的肠道“居民”，即肠道菌群。

2021年Xiaoyi Kuai等人在《Microbial Cell Factories》发表了关于FMT治疗PD的研究。对11名PD便秘患者进行了FMT治疗，重点评估了移植前后患者PD的改善情况和肠道菌群的变化情况。

研究结果显示：FMT后12周，PD患者焦虑、抑郁、睡眠障碍等情况得到显著改善，静止性震颤、肌强直等病症明显减轻，便秘情况得到缓解。

肠道菌群检测分析表明FMT治疗后患者肠道菌群多样性增加，肠道内长栖粪杆菌、厚壁菌门、毛螺菌科等有益菌数量增加；拟杆菌门等有害菌数量降低；细菌生长状况恢复正常。FMT可能是重建PD患者肠道菌群、延缓疾病进展、提高生活质量的一种有效治疗方法。

（3）阿尔茨海默症

阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）俗称老年痴呆症，是因大脑进行性的退化，导致记忆力减退，同时伴随认知功能损害的一种疾病，目前无法根治。据《世界阿尔茨海默症报告》，全世界几乎每3秒就有一例确诊患者，并且该病症越来越趋于年轻化，已成为严重影响全球人口健康和生活质量的重大公共健康问题。

近年来，科学界怀疑肠道菌群对疾病的发展起着一定的作用，并且有越来越多的研究证明肠道菌群在AD的发病机制中起着至关重要的作用，可通过调节肠道菌群积极影响AD患者的认知能力。

由日内瓦大学（UNIGE）和瑞士日内瓦大学医院主导，发表在《阿尔茨海默症杂志》上的一篇文章揭示了AD与肠道菌群的关系。该研究团队证实了：肠道菌群失衡与大脑中淀粉样病变的形成之间的相关性。淀粉样斑块是AD神经退行性疾病特征性的起源，可以改变免疫系统和神经系统之间的相互作用，从而引发疾病。

2019年，Sun Jing等在《Translational psychiatry》杂志发表了一篇文章，评价了肠道菌群移植治疗AD的疗效。

研究结果为：

（1）肠道菌群移植可改善AD模型小鼠的认知功能缺陷，减少β-淀粉样蛋白在脑内的沉积，抑制tau蛋白过度磷酸化，从而缓解神经炎症；

（2）突触功能异常与患者的认知能力下降相关，肠道菌群移植后，模型小鼠的突触后致密蛋白95和神经突触素1表达增加，表明肠道菌群移植可减轻小鼠的突触功能障碍；

（3）肠道菌群移植治疗可降低小鼠的白细胞分化抗原11b和环氧化酶-2水平，表明该治疗可抑制神经炎症；且该治疗逆转了肠道菌群及其代谢产物短链脂肪酸的变化，主要表现为，治疗后小鼠体内变形菌门数量减少，拟杆菌门数量增加，具有神经保护作用的短链脂肪酸丁酸盐水平显著增加。

研究结论证实，FMT可能成为AD的一种潜在治疗策略。

（4）癫痫

癫痫是最常见的严重神经系统疾病之一，根据流行病学资料，目前世界上有7000多万癫痫患者，我国目前约有900万以上癫痫患者，每年新发癫痫患者65~70万，这一数字将在未来逐步增加。

抗癫痫药物是治疗癫痫的主要有效手段，但治疗差距大，特别是在低收入和中等收入地区，因为这些地区的癫痫患者很少有机会接受标准和长期的抗癫痫治疗。因此，探索新的治疗策略来降低癫痫的易感性、降低癫痫的发病风险、控制癫痫发作的频率具有很好的实际意义。研究表明，肠道微生物群与癫痫有着密切的关系，可能可以作为治疗癫痫的一个靶点。

很多研究发现，癫痫患者及癫痫动物的肠道菌群及其代谢产物发生了改变。在土耳其医学家的研究中，癫痫和自身免疫性疾病之间的密切关系，高达60％的病例中癫痫的病因具有特发性这一事实表明，肠道菌群可能在癫痫的病因中起作用。

一些研究评估了FMT对癫痫患者和动物模型的影响。对一名患有慢性病和癫痫的17岁女孩进行3次FMT治疗后，癫痫发作频率得到了有益的影响。FMT 20个月后，患者癫痫发作完全缓解，不再需要抗癫痫药物。

此外，衡量这种疾病严重程度的疾病活动指数也从361点显著下降至131点。FMT治疗前（约70天）失调的月经周期在FMT治疗后（约30天）也得到恢复。

（5）抑郁症

抑郁障碍（也称抑郁症）是一种常见的精神障碍，涉及长时间情绪低落或失去快乐或对活动的兴趣。估计有3.8%的人口患有抑郁症，其中包括5%的成年人（男性为4%，女性为6%），以及5.7%的60岁以上的成年人。世界上大约有2.8亿人患有抑郁症。抑郁症在女性中的发病率比男性高50%左右。在世界范围内，超过10%的孕妇和刚分娩的妇女患有抑郁症。每年有70多万人自杀身亡。自杀是15-29岁人群的第四大死因。

目前，临床治疗抑郁症主要以药物干预为主，以心理治疗和电抽搐治疗为辅。但目前的抑郁症治疗方法并未取得理想效果，迫切需要研究新方法来对抗抑郁症。

近年来，“微生物-肠-脑”轴的研究逐渐兴起，肠道菌群失衡是通过其代谢物影响肠神经系统，进而影响中枢神经系统，出现情绪、认知障碍等症状。因此，调节肠道菌群对治疗抑郁症有重要的应用价值。

2020年，Guillaume B. Fond等人在《Nutrients》杂志发表了一项研究，该研究分析了2020年3月22日以前的关于抑郁症和肠道菌群关系的文章。主要得出以下结论：通过量表比较了抑郁患者FMT前后数值的变化，发现FMT能有效改善抑郁患者的状态。

研究发现艰难梭菌的升高是抑郁症发病的危险因素，比较了抑郁症患者与正常人之间的差异，发现艰难梭菌的含量上升36%。而FMT能有效降低艰难梭菌的含量，因此可抑制抑郁症发生。

该文通过历年文献荟萃分析，发现FMT在治疗抑郁症过程中，无明显副作用，并且通过抑制艰难梭菌等有害菌的增殖从而阻止了抑郁症发生，表明了FMT的安全性和有效性。